计算机论文哪里有？本文首先通过统计分析方法，研究了在不同孕期患有和未患有早发型重症子痫的孕妇血浆DNA中的末端基序模式。研究结果表明，这些末端基序在先兆子痫患者中表现出不同的病理特征，而在健康孕妇中则显示出生理特征。
第一章 绪论
1.2 国内外研究现状
先兆子痫是一个严重的人类妊娠期疾病，危害大，衍生出了非常多的研究方向和路线。
对于先兆子痫的早期筛查，特别是在16孕周之前，目前主要还是以临床指标为主。研究表明[19–22]：孕产妇的年龄、孕产史、种族、吸烟史、胎儿性别、高血压、先天性异常、糖尿病、抑制素A、可溶性血管内生长因子受体1（sVEGF R1）、胎盘生长因子（Placental Growth Factor, PIGF）、D-二聚体水平等与先兆子痫患病风险具有较大相关性。一般来说，在先兆患者的外周血中妊娠相关血浆蛋白A (Pregnancy-associated Plasma Protein-A，PAPP-A)和胎盘生长因子水平降低，会导致血管损伤，抑制胎盘生长，进而胎盘缺血缺氧加重，加重各器官功能障碍及母婴并发症，两者降低的水平还与病情严重程度相关[23]。D-二聚体会导致先兆子痫胎盘缺血和多器官功能障碍，由此引起先兆子痫[22]。
2013年，Scazzocchio等人[24]结合母体因素、子宫动脉多普勒、血压和妊娠相关血浆蛋白A预测先兆子痫（早发型和晚发型先兆子痫孕妇占比分别为0.5%和 2.1%）。在5%和10%假阳性率下，早发型先兆子痫的检出率分别为69.2%和80.8%，AUC为0.95；同时，晚发型先兆子痫的检出率分别为29.4%和39.6%，AUC为0.71。2014年， Baschat等人[20]利用孕早期的母体因素、超声、血清标志物，训练Lasso logistic模型，对2441名孕产妇（先兆子痫孕妇占比4.4%，早发型先兆子痫孕妇占比0.7%）进行预测，先兆子痫的AUC为0.82，早发型先兆子痫的AUC为0.83。2020年，Serra等人[25]结合孕产妇的特征、临床检测信息和胎盘生长因子，对8-14孕周的6893名孕妇（先兆子痫孕妇占比2.3%，早发型先兆子痫孕妇占比0.2%）进行分析，AUC达到了0.96，在5%假阳性率下的检出率为59%，在10%假阳性率下的检出率为94%。2022年，Chaemsaithong等人[26]结合母体因素与平均动脉压、子宫动脉搏动指数（Pulsatility Index， PI）、血清胎盘生长因子，在第一孕期的孕妇中，10%假阳性率下的检出率为90%。
第三章 基于统计机器学习的先兆子痫分析研究
3.1 研究对象和数据描述
针对先兆子痫分析研究共招募了3批样本，样本均由苏州市立医院提供[48]。第一批样本用于发现早发型重症子痫（EO-PE）特异性疾病信号，共包含140例孕妇提供的151例中孕期和晚孕期血浆样本（共有3名健康孕妇和8名早发型重症子痫孕妇同时提供了中孕期和晚孕期的血浆样本），具体信息如表3-1所示，以下用SZ-1简称。
第四章 离心方案对片段组学特征影响的定量分析
4.1 引言
本文在第三章发现并证明了早发型重症子痫特异性的末端基序可用于早期孕妇的先兆子痫风险预测，且基于SVM训练的预测模型在两个独立验证集中的AUC分别达到了0.83和0.84，具有整合入现有的NIPT技术的应用潜力。
然而就NIPT而言，其样本在前期的处理中，离心是一步非常关键的步骤。目前NIPT样本处理以二次离心方案（第一次低速离心通常用于去除血细胞，避免细胞溶解，第二次高速离心进一步去除细胞残留物，以提高血浆质量[17,18]）为主。且主流的离心策略大多以Chiu等人[18]提出的二次离心方案为参照，即先以1,600ⅹg的速度离心10分钟后，再以16,000ⅹg的速度离心10分钟，此方案是在传统的测序结果上得到的。目前几乎没有涉及到离心条件对cfDNA片段组学特征（如末端基序）的影响的研究，大多只进行到cfDNA浓度水平这一步，没有对片段长度分布，末端基序和基因组分布进行对比研究。
与此同时，作为NIPT的主要实施者——医院来说，往往缺乏进行高速离心的设备，只能进行低速离心，且主流的二次离心方案操作复杂度高，这在很大程度上给NIPT服务的覆盖率产生了负面影响，极大地限制了NIPT的应用场景。对于缺乏高速离心设备的医院来说，其通常采取的策略是：先进行低速离心并冷冻保存，然后将其送到具有高速离心条件的实验室进行后续处理[56]。且在这个从抽血到离心的较长周期中，对最终测序数据的影响也是不可忽视的。
4.2实验条件设置
针对NIPT技术能否使用一次离心方案这一问题，本文使用统计分析方法在健康样本中对cfDNA片段组学特征进行全面广泛的对比分析。
首先，对10个志愿者（20-30岁，男性女性各占50%）进行采血，分成两管，分别进行优化后的一次离心[57]（3,000xg离心15分钟）和二次离心（1,600xg离心10分钟后取上清液后，再以16,000xg离心10分钟），分别命名为C1,C2组，如图4-1所示。值得注意的是，本文所使用的一次方案中的离心速度比常用的800ⅹg - 2,000ⅹg的范围要快一些，15分钟的持续时间也比常用的10分钟要长[58,59]。离心速度和持续时间的增加有助于更好地去除血细胞和细胞杂质。该批样本获得了华大生命伦理委员会（BGI-IRB 21157-T2）的批准，并遵照《赫尔辛基宣言》（2013年修订）进行。所有参与者均签署了知情同意书。
第五章 总结与展望
5.2 展望
本文针对早发型重症子痫孕妇的病理性信号开展研究，探索了其产生机制与病理性信号的稳定性，并基于机器学习算法构建模型，取得了较好的效果。同时针对离心条件的研究，为优化后一次离心方案在cfDNA片段组学领域的推广提供了一定的基础，能够大幅降低成本和操作复杂度，进而使NIPT应用更广更普及，也为未来先兆子痫孕妇早筛整合入NIPT技术提供更多可能。但由于样本和时间的限制，本文的研究还存在许多可以进一步优化的方向。首先，可以寻找从多个中心收集的包含多种先兆子痫类型的更大规模的队列作为发现队列。其次可以对孕妇进行多次采样以检测其先兆子痫特异性末端基序的动态变化。再次，可以结合其他维度的特征，如血压、蛋白尿等临床指标，使先兆子痫早期筛查更加可靠；同时针对离心条件的研究，可以扩大样本量，加入对更长的cfDNA片段（>600bp）和环状DNA等更多cfDNA领域特征的相关研究，并综合研究更多的离心参数条件。最后，针对性研究离心条件对孕期疾病的影响，特别纳入先兆子痫样本，为NIPT中进行先兆子痫早期筛查使用优化后的一次低速离心方案提供更强有力的事实依据，能够更加完善本文的研究，也有利于松开NIPT的现实限制，提高其在全国范围内的覆盖度和本文提出的先兆子痫早期风险预测模型的应用潜力。
参考文献（略）
